两项研究：父系遗传的DMD基因外显子缺失

第一项研究报道了三个不相关家系，其中发现涉及45-60、49-51号外显子的框内缺失，均遗传自母系外祖父。这三个家族中共11名DMD基因缺失患者，包括3名女性（35-42岁）、她们的父亲（66-67岁）以及她们的6个儿子（7-15岁）。令人惊讶的是，这三名66-67岁的外祖父完全无症状，血清肌酸激酶（CK）水平正常，且无扩张型心肌病。除2名女性和其中4名孩子有过轻度的活动后疲劳外，神经肌肉体格检查均正常。在心脏超声检查中，除了1名42岁的女性外，其他人均未发现扩张型心肌病。

第二项研究通过PGT-M队列的回顾性分析，研究了DMD相关疾病PGT-M的患者群体中，父系遗传的发生频率，研究显示：在30例父系遗传DMD变异的家系中，23例（76.7%）的外祖父在遗传咨询时完全无症状。这些无症状携带者涉及的变异包括点突变、缺失和重复，其中49-51及48-51号外显子缺失在无症状组中反复出现。

基因型-表型复杂性与潜在分子机制

上述无症状携带者均携带框内缺失。按照经典的“阅读框法则”，框内缺失通常预测为较轻的BMD表型，框外缺失则预测为重症DMD，该法则可解释约91%的病例。但现实远比预测复杂——仍有近9%的患者不符合该法则，基因的5'端与3'端是该法则失效的高发区域。

（来源：PMID：38682751）

这种例外现象涉及两个可能机制：

其一，自发性外显子跳跃。即使变异在DNA水平上预测会破坏阅读框，mRNA剪接过程中有时可跳过突变外显子，从而恢复阅读框，产生部分功能蛋白。例如，外显子45的框外缺失本应导致重症DMD，但因内含子44断点具有剪接沉默子活性，可诱导低频率的内源性外显子44跳跃，恢复阅读框，使患者表现为轻症，且行走能力丧失显著延迟。此外，无义介导的mRNA降解（NMD）机制并非绝对严格：它能够降解含有提前终止密码子的转录本，从而相对富集那些通过跳跃而恢复完整阅读框的转录本。

其二，下游翻译重启。DMD基因含有多个内部启动子，外显子6内有两个替代起始密码子（对应第124、128位氨基酸），外显子8内有三个（对应第230、253、272位氨基酸）。当5'端存在截短突变时，核糖体可通过内部核糖体进入位点（IRES）机制在外显子6处启动替代性翻译。该IRES具有肌肉细胞选择性，产生的蛋白仅缺失前5个外显子，仍保留显著功能，表现为极轻的BMD表型。

同一变异在不同个体中的表型差异

即便突变的阅读框属性一致，同一变异仍可导致截然不同的临床结局。这种表型异质性在孟德尔遗传病中并不少见，以DMD基因外显子49-51框内缺失为例，既往文献中该变异分别见于DMD、BMD、X连锁扩张型心肌病及无症状个体。导致宽泛表型谱的因素可归纳为三类：

遗传修饰因子——目前已鉴定出多个DMD修饰因子，如SPP1、LTBP4等基因的多态性，通过调控炎症、纤维化和心肌功能影响临床表现。

表观遗传调控——DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA的表观遗传调控可影响蛋白表达水平及肌肉再生能力。同一缺失在不同个体中可能伴随不同程度的相邻外显子额外跳跃，若因此破坏阅读框，则可表现为DMD。

随机性——女性携带者中X染色体失活比例的极端偏移可使症状从无症状跨越至DMD；男性中发育过程的随机事件亦可影响蛋白表达。

临床启示

这些发现提示，并非所有DMD基因外显子缺失均具有完全外显性，特定类型的框内缺失可能允许产生部分功能的内源性抗肌萎缩蛋白，或存在修饰基因、表观遗传等尚未明确的保护因素，从而显著减轻甚至消除临床表型。

而在遗传咨询中，当发现母系遗传的DMD基因缺失时，且母系外祖父（孩子的姥爷）没有任何症状时，基因检测的范围不能仅局限于外祖母，对外祖父的检测同样具有重要价值。若高龄男性外祖父携带相同变异却无症状，该信息将为家系内其他携带者的预后评估提供关键参考，亦有助于指导孕期管理决策。