先天性免疫缺陷病是一类由单基因缺陷导致免疫系统功能异常的遗传性疾病。自上世纪40年代首次报道以来，传统观点认为这类疾病遵循严格的孟德尔遗传规律，且致病突变在普通人群中极为罕见。

然而，近年来越来越多的研究发现，部分致病等位基因可在特定人群（如某些族群）中达到较高频率。

在当前的基因组分析流程中，很多研究和诊断实验室通常不考虑人群频率超过0.01的变异，但以0.01作为“罕见”与“常见”的固定阈值，可能使我们在分析中遗漏那些在特定背景下实际具有致病意义的较高频率变异。

具体列表如下：

C9缺陷与日本脑膜炎风险：日本人群中C9基因的p.Arg116*功能丧失变异MAF达2.98%，约每1100人中有1个纯合子，感染脑膜炎球菌的风险比普通人高约1000倍。

IFNAR1与中国华南人群重症病毒感染：p.Pro335del变异在中国华南汉族人群中的等位基因频率约为2%，纯合子预估约每2500人中1例。该变异严重损害IFN-α和IFN-ω信号通路，但保留IFN-β信号。纯合子个体更易发展为危重型COVID-19肺炎。体外研究显示，杂合子存在显性负效应，细胞对IFN-α/ω的反应亦受损；与此一致，初步临床观察表明，携带该变异的杂合子患者更易患罕见的呼吸道和脑部感染疾病。这些结果强烈提示，p.Pro335del是中国南方地区严重病毒感染的重要风险因素，尤其是在纯合状态下。

文章总结了四种机制：

瓶颈效应+快速扩张：小群体经历人口瓶颈后扩张，偶然携带的有害变异被"放大"，如北美原住民中SCID（重症联合免疫缺陷病）的致病变异。

环境触发出现前的遗传漂变：变异原本"沉默"，直到新环境暴露才显致病性。如NOD2变异与克罗恩病—该病近几十年全球快速增加，可能与新环境因素有关，而变异早已在人群中积累了很久。

隐性遗传+不完全外显=缓慢清除：纯合子才发病且不一定发病，自然选择清除效率很低。TYK2 p.Pro1104Ala在欧洲人中过去2000年频率从13%降至4%，清除确实在发生但极其缓慢。

平衡选择：纯合子有害但杂合子有优势。MEFV基因变异（家族性地中海热）是典范——杂合子可能对鼠疫有抵抗力，纯合子则发展为自身炎症性疾病。

单基因病不仅仅局限于罕见变异。这对遗传医学提出了多层次的新要求：

临床层面：解读免疫疾病基因时，不能对高频变异"一滤了之"，必须结合患者的具体族裔背景查询真实频率。

研究层面：寻找新致病基因时应重新审视默认的高频过滤步骤；GWAS应纳入隐性遗传模型；发现新的罕见变异致病基因后，应系统研究该基因位点上所有等位基因的功能——PTCRA基因就是从罕见完全缺失到常见亚效变异、从免疫缺陷到自身免疫的典范。

疾病本质层面：许多被视为"复杂病"的常见疾病，其背后可能有相当比例的病例实际由单个基因的常见缺陷独立驱动。全球范围内，患单基因病的人数可能远超我们的认知。

参考文献：

BéziatV,CasanovaJL.Monogenicdisordersofimmunity:Commonvariantsarenotsorare.CellGenom.2026Jan14;6(1):101129.doi:10.1016/j.xgen.2025.101129.Epub2026Jan8.PMID:41512860;PMCID:PMC12926205.